Relationship between InDel Polymorphism of FN1 Gene and Growth Traits of Goats
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摘要:目的 转录组候选基因纤维连接蛋白1（Fibronectin 1，FN1）对于骨分化、骨形成和骨细胞迁移起关键作用。对FN1基因预测突变位点进行DNA池检测，并与山羊生长性状进行关联分析，以期为山羊的遗传育种和性状改良提供分子标记。方法 利用DNA池检测和PCR-RFLP技术，分析福清山羊、努比亚黑山羊和简阳大耳羊中FN1基因的7个预测突变位点的遗传多态性，并与其生长性状进行关联分析。结果 通过DNA池检测和PCR-RFLP发现，7个预测位点中只有Del66652位点存在多态性，且在3个山羊群体中都只存在II和ID基因型，都不处于哈迪温伯格平衡（P＞0.05），多态性信息含量小于0.25。关联分析发现，努比亚黑山羊ID基因型个体的管围显著优于II基因型（P＜0.05），ID基因型的胸围指数极显著优于II基因型（P＜0.01）。简阳大耳羊ID基因型个体的胸围指数和管围指数显著优于II基因型（P＜0.05）。结论 Del66652位点与努比亚山羊和简阳大耳羊的生长性状显著相关，且ID基因型为优势基因型。Del66652位点可作为影响山羊生长性状的分子标记位点，为提高山羊生长性状的品种改良提供研究基础。
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关键词:
- 山羊 /
- FN1基因 /
- 插入缺失(InDel) /
- 生长性状 /
- 关联分析
Abstract:Objective Detection of fibronectin 1 (FN1) gene in DNA pool and association of the gene InDel polymorphism with bone differentiation, formation, and cell migration of goats were studied to locate the molecular marker and to confirm target for breeding and trait improvement.Method Genetic polymorphisms of the FN1 gene in Fuqing, Nubian, and Jianyang Daer goats were detected in the DNA pool with PCR-RFLP. Relationship between the genotypes and meat production traits of the goats were analyzed.Result Among the 7 predicted sites in all 3 goat species, only Del66652 locus exhibited a polymorphism belonging to the II and ID genotypes with a frequency not in HWE (P＞0.05) and less than 0.25 on the polymorphism information content. The cannon circumference of the ID genotype was significantly greater than that of the II genotype (P＜0.05), while the chest circumference index of the ID genotype significantly greater than that of the II genotype (P＜0.01) in the Nubian goats. In the Jianyang Daer goats, the chest circumference and the cannon circumference indices of the ID genotype were significantly greater than those of the II genotype (P＜0.05).Conclusion Del66652 locus significantly correlated with the growth traits of Nubian and Jianyang Daer goats with the ID being the dominant genotype. The locus closely associated with the growth traits of the goats and was considered a candidate molecular marker to be use in breeding programs.-
Keywords:
- Goat /
- FN1 gene /
- Insertion/Deletion (InDel) /
- growth trait /
- association analysis
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0. 引言
【研究意义】福清山羊拥有较高的肉质性状，其肌间脂含量（Inter-muscular fat content，IMFC）高于努比亚山羊（福建省养殖量最大的引进品种）[1]，但其生长性状与努比亚山羊相比存在显著的劣势。山羊繁殖周期为5个月，传统选育改良的进程十分缓慢。因此，有必要通过分子标记辅助选择（Marker-assisted selection，MAS）育种来加快山羊良种选育进度。【前人研究进展】纤维连接蛋白1（Fibronectin 1，FN1）是细胞外基质上的一种大型黏附糖蛋白，由2个几乎相同的亚基组成，并具有细胞表面和细胞外配体的多种结合域[2]。山羊FN1基因位于2号染色体，由46个外显子组成，参与调控多种生物过程，众多研究表明，FN1基因对于骨分化、骨形成和骨细胞迁移起关键作用[3,4]。小鼠的研究表明， FN1可以有效刺激成骨细胞分化和骨折愈合，FN1的过表达通过激活TGF-β/ PI3K / Akt信号通路来促进类骨质形成和软骨细胞分化[5]。FN1基因已被QTL分析鉴定为影响猪生产性能的候选基因[6]，同时还与骨骼和肌肉发育密切相关[7]。对奶牛的QTL分析也发现，FN1基因与牛奶中的乳铁含量显著相关[8]。【本研究切入点】 FN1基因的表达可能影响山羊的生长发育，但FN1基因对山羊生长性状影响的研究尚未见报道。本课题组前期通过福清山羊和努比亚山羊转录组测序发现，FN1基因为差异表达候选基因[1]，而福清山羊和努比亚山羊的生长性状存在明显差异，因此针对二者FN1基因与生长性状开展相关性研究。【拟解决的关键问题】对转录组测序得到的7个FN1基因预测突变位点进行DNA池检测，并与3个山羊品种的生长性状进行关联分析，以期发现对山羊生长性状有显著影响的InDel位点，为开展山羊生长性状改良的标记辅助选择提供基础。
1. 材料与方法
1.1 样品采集
供试成年雌性山羊样本共379只，其中福清山羊118只（标记为FQ）、努比亚黑山羊141只（标记为NB）、简阳大耳羊120只（标记为JY），采集于福建省各种羊场，通过颈静脉采血5 mL，以柠檬酸葡萄糖（Anticoagulant citrate dextrose，ACD）抗凝，−20 ℃保存备用。所有羊只禁食24 h后，根据Gilbert等[9]的方法测定所有个体的生长性状数据，包括体重（Body weight）、身高（Body height）、体长（Body length）、胸围（Chest circumference）、胸深（Chest depth）、胸宽（Chest width）、尻宽（Huckle bone width）和管围（Cannon circumference）。根据前期研究所用方法计算指数数据，包括体长指数（Body length index）、胸围指数（Chest circumference index）、管围指数（Cannon circumference index）、髋骨指数（Huckle bone width index）和体躯指数（Trunk index）[10,11]。
1.2 基因组DNA提取
釆用常规苯酚-氯仿法提取所有个体血液DNA，所有DNA样品经Nanodrop 2000测定浓度和纯度后稀释至50 ng·μL−1备用。核酸浓度检测仪（Nanodrop，美国）检测 DNA 的浓度，置于−20 ℃保存。
1.3 引物合成
参考山羊FN1基因全长序列（NC_030809.1），利用NCBI在线引物设计软件（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/index.cgi?LINK_LOC=BlastHome Primer）和Premier 5.0软件设计检测和分型引物，引物序列见表1。引物由福州博尚生物技术有限公司合成。PCR扩增后将其产物送上海生工生物工程有限公司利用ABI3700测序仪进行正反双向测序。
表 1 引物信息Table 1. Information on primer引物
Primer引物序列（5′-3′）
Sequence of primer（5′-3′）退火温度
Temperature/℃产物大小
Product size/bp检测位点
Identified siteP1 TGCAAACTCAACTGTTTTCAAGGG 62 268 Del3837 CGTTTAAATGAAGGTGGGCTGT P2 GGCTGAGGTGGTAACAATGGA 61 651 11697A＞T GCACTGGAGGGCTTTTCCTT P3 CACGTGGAACTTTCTTCTTACCC 59.5 204 Del29318 GGCTGACTTTGATCCTGTGGAA P4 AGTCACTGATATTCCACTACTTCCT 61 268 Del50927 GCAAAAAGCCTAGATTTTGTACATT P5 AGATTGGAGAGAAGTGGGATC 60 299 65122G＞A CGGAGAAGTGCTAAAGTGCC P6 ACCAGATCTTAGACAACATGAAGA 62 257 Del62401 GAGGGCGCCTTTTGCTTTTAAT P7 TGCCAGTACTTCTCAACCATTTCT 60 291 Del66652 TGGGTACCTGCAACTGGCTA 1.4 山羊FN1基因InDel位点的分型检测
山羊FN1基因InDel位点的分型PCR扩增体系为20 μL，其中2×EasyTaq® PCR Super Mix（北京全式金生物技术有限公司）10 μL，上下游引物（10 μmol·L−1）各0.2 μL，50 ng模板DNA，ddH2O补足至20 μL。PCR扩增程序如下：预变性95 ℃ 5 min；94 ℃变性30 s，退火30 s，72 ℃延伸，40个循环；72 ℃延伸10 min。琼脂糖凝胶电泳流程：制作3.5%的琼脂糖凝胶（带核酸染料），PCR产物5 μL上样，在100 V电压下电泳70 min。
1.5 数据分析
通过Excel软件计算山羊FN1基因InDel位点的基因型频率和等位频率。通过在线软件MSR（http://www.msrcall.com/Gdicall.aspx）计算InDel位点的基因型统计分析、多态性信息含量（PIC）和哈代温伯格（Hardy-Weinberg，HWE）平衡检验[12]。采用线性模型分析山羊基因型与生长性状之间的关系：Yi=u+Gi+e，其中Yi为各样本的性状实测数据，u是每个特征的过平均值，Gi为基因型影响，e为随机误差[13]。
2. 结果与分析
2.1 山羊FN1基因26 bp插入InDel位点的相关遗传参数
通过DNA池扩增测序及3.5%琼脂糖凝胶电泳鉴定，FN1基因的7个预测突变位点（引物P1—P7）（图1a—1g），只有第44内含子发现一个26 bp已知InDel位点（NC_030809.1:g. 66652_66678 Del TAATCCAAAGTCCTGTTCTTTCCTCT，EBI登录号：rs650771941）（图1g），记为Del66652。电泳图结果显示该位点只有2种基因型：一条带（291 bp）基因型II（Insertion/insertion）和两条带（291/265 bp）基因型ID（Insertion/deletion）（图1h）。该位点的基因型和等位基因频率以及基因纯合性（Ho）、杂合性（He）、有效等位基因数（Ne）和多态信息含量（PIC）如表2所示。在3个品种中，II基因型频率为0.924～0.972，ID基因型为0.028～0.076。此外，该位点在所有研究品种中都不处于哈迪温伯格平衡（P＜0.05），并且属于低度多态（PIC＜0.25）。
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图 1 FN1基因7个位点测序峰图（a—g）和Del66652位点琼脂糖凝胶电泳图（h）Figure 1. Sequencing chromes of 7 loci (a—g) and electrophoresis of Del66652 locus (h) of FN1 gene表 2 山羊FN1基因InDel位点基因型频率和等位基因频率Table 2. Genotypic and allelic frequencies of InDel polymorphism of FN1 gene in goat位点
Locus品种(数量)
Breeds (Amount)基因型频率
Genotypic frequencies/%基因频率
Allelic frequencies/%纯合性
Ho杂合性
He有效等位基因数
Ne多态信息含量
PIC哈代-温伯格平衡
HWE P valueID II D I Del66652 FQ (n=118) 0.076(9) 0.924(109) 0.038 0.927 0.927 0.073 1.079 0.071 P＜0.05 NB (n=141) 0.028 (4) 0.972(137) 0.014 0.986 0.972 0.028 1.029 0.028 P＜0.05 JY (n=120) 0.050 (6) 0.950 (114) 0.025 0.975 0.951 0.049 1.051 0.048 P＜0.05 2.2 山羊FN1基因InDel位点不同基因型的生长性状
表3为FN1基因Del66652位点与山羊生长性状关联分析结果，在努比亚山羊群体中，ID基因型的管围显著优于II基因型（P＜0.05），ID基因型的胸围指数极显著优于II基因型（P＜0.01）；简阳大耳羊群体中，ID基因型的胸围指数和管围指数显著优于II基因型（P＜0.05），但是并未发现Del66652位点与福清山羊的生长性状之间存在关联性。
表 3 FN1基因InDel位点与山羊生长性状关联分析Table 3. Association between the InDel loci of the FN1 gene and growth traits in goat品种 Breeds 生长性状 Growth traits 基因型 Genotype II ID 福清山羊 FQ 体重 Body weight/kg 30.68 ±0.65 29.68 ±1.92 体高 Body height/cm 55.10 ±0.38 55.22 ±0.62 体长 Body length/cm 55.10 ±0.44 53.68 ±0.93 胸围 Chest circumference/cm 73.57 ±0.61 73.64 ±1.78 胸宽 Chest width/cm 16.50 ±0.18 16.60 ±0.55 胸深 Chest depth/cm 30.16 ±0.34 30.39 ±1.00 管围 Cannon circumference/cm 7.45 ±0.06 7.47 ±0.20 尻宽 Huckle bone width /cm 14.92 ±0.14 15.59 ±0.55 体躯指数 Trunk index 133.85 ±0.98 137.37 ±3.41 体长指数 Body length index 100.29 ±0.86 97.24 ±1.61 胸围指数 Chest circumference index 133.76 ±1.04 133.48 ±3.49 管围指数 Cannon circumference index 13.55 ±0.11 13.53 ±0.34 髋骨指数 Huckle bone width index 110.94 ±1.08 106.79 ±2.68 努比亚山羊 NB 体重 Body weight/kg 48.96±0.94 57.40±8.34 体高 Body height/cm 71.25±0.48 74.00±4.20 体长 Body length/cm 64.55±0.47 69.80±1.23 胸围 Chest circumference/cm 85.91±0.72 94.33±4.71 胸宽 Chest width/cm 21.03±0.35 22.55±2.51 胸深 Chest depth/cm 34.01±0.40 37.58±3.89 管围 Cannon circumference/cm 9.85±0.29b 10.09±0.62a 尻宽 Huckle bone width /cm 17.60±0.19 20.03±1.27 体躯指数 Trunk index 133.34±0.91 135.05±5.42 体长指数 Body length index 90.81±0.59 95.05±4.56 胸围指数 Chest circumference index 120.61±0.66B 127.63±0.89A 管围指数 Cannon circumference index 14.20±0.90 13.38±0.54 髋骨指数 Huckle bone width index 119.77±1.63 112.33±8.28 简阳大耳羊 JY 体重 Body weight/kg 34.13±0.73 34.38±3.89 体高 Body height/cm 62.47±0.49 60.67±2.27 体长 Body length/cm 57.56±0.50 56.40±2.15 胸围 Chest circumference/cm 74.80±0.57 77.37±2.58 胸宽 Chest width/cm 17.40±0.16 17.17±0.71 胸深 Chest depth/cm 29.65±0.30 29.83±1.07 管围 Cannon circumference/cm 7.72±0.08 7.82±0.27 尻宽 Huckle bone width /cm 14.06±0.18 13.62±0.85 体躯指数 Trunk index 130.30±0.71 132.45±2.99 体长指数 Body length index 92.21±0.51 93.02±1.48 胸围指数 Chest circumference index 120.05±0.80b 127.67±1.52a 管围指数 Cannon circumference index 12.35±0.11b 13.49±.31a 髋骨指数 Huckle bone width index 125.26±1.45 127.12±4.23 不同大、小写字母表示不同基因型之间差异极显著（P＜0.01）或差异显著（P＜0.05）。
Different uppercase or lowercase letters indicate extremely significant difference (P＜0.01) or significant difference (P＜0.05).3. 讨论
3.1 山羊FN1基因Del66652位点的遗传多态性
本研究利用DNA池测序方法对山羊转录组候选基因FN1进行检测，在该基因第44内含子中发现一个已知InDel位点（NC_030809.1:g. 66652_66678 Del TAATCCAAAGTCCTGTTCTTTCCTCT，Del66652），EBI登录号：rs650771941。努比亚山羊和建阳大耳羊是经过高度选育的育成品种，而福清山羊则是几乎未经过选育的地方品种， Del66652位点在3个品种中的“D”等位基因频率为0.014～0.038，PIC都处于低度多态性，并且检测群体中都不存在DD基因型，推测DD基因型可能在3个基因型中处于劣势，在选择压力下逐渐被淘汰，导致了该位点在3个品种中都不处于哈代温伯格平衡状态。另一种可能是Del66652位点具有胚胎致死性，或者与产生致死性的位点发生连锁，导致了DD纯合子会产生某种致死性遗传疾病，例如CPT1a酶缺陷的小鼠胎儿会在胚胎期死亡[14]。印度绵羊的GH基因 A781G位点具有致死性，会导致GG基因型的胎儿死亡[15]。该现象一定程度说明了FN1基因对山羊生长发育的重要性。
3.2 山羊FN1基因Del66652位点与生长性状关联分析
利用InDel位点与生产性状的关联性研究在动物分子标记辅助育种中已被广泛应用。 关联分析是利用基因间的连锁不平衡，分析不同基因型和表型数据的差异存在的相关性，从而达到筛选影响生产性能的分子标记。本课题组在前期研究中筛选出一些与家畜生产性状显著相关的突变位点，例如STAT5A基因的Pro268Pro位点显著影响山羊的生长性状[16]。山羊CPT1a基因的一个InDel位点与生长性状存在显著相关[11]。在本研究中，关联分析发现FN1基因Del66652位点与山羊生长性状存在显著相关，其中与努比亚山羊的管围显著相关，ID基因型属于优势基因型。内含子虽然不改变编码氨基酸，但在调控基因表达中发挥作用，并能产生遗传效应。众多研究表明，内含子的SNP/InDel位点可引起转录因子结合位点的变化，进而影响基因表达[17-19]。猪IGF2基因第二内含子上的G＞A突变通过改变转录因子结合位点，导致纯合突变个体的IGF2基因表达量与野生型相比提高至3倍[20]，进而导致不同基因型个体的表型产生显著差异。FN1基因对于骨分化、骨形成和骨细胞迁移起关键作用[5]，对山羊的生长发育起重要作用，Del66652位点也可能改变了FN1基因的转录因子结合位点，导致FN1基因表达发生改变，进而导致不同基因型个体的管围产生差异，管围是衡量个体骨架优势的重要指标，经过选育，山羊的体型不断增大，需要更大管围的腿骨来支撑身体。另一方面，ID基因型个体的优势可能是杂种优势造成的，众所周知，杂合子的生产性能会普遍优于纯合子。综上所述，Del66652位点对山羊生长性状有重要作用，可作为影响山羊生长性状的分子标记位点。
4. 结论
本研究首次探讨转录组候选基因FN1 InDel多态性与3个山羊品种生长性状的关系，分析了FN1基因Del66652位点对于山羊生长性状的影响，关联分析发现该位点与努比亚山羊的胸围指数极显著相关，与努比亚山羊的管围和简阳大耳羊的胸围指数和管围指数显著相关，且ID基因型均为优势基因型。综上所述，Del66652位点可作为影响山羊生长性状的分子标记位点，为提高山羊生长性状的品种改良提供研究基础。
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图 1 FN1基因7个位点测序峰图（a—g）和Del66652位点琼脂糖凝胶电泳图（h）
Figure 1. Sequencing chromes of 7 loci (a—g) and electrophoresis of Del66652 locus (h) of FN1 gene
表 1 引物信息
Table 1 Information on primer
引物
Primer引物序列（5′-3′）
Sequence of primer（5′-3′）退火温度
Temperature/℃产物大小
Product size/bp检测位点
Identified siteP1 TGCAAACTCAACTGTTTTCAAGGG 62 268 Del3837 CGTTTAAATGAAGGTGGGCTGT P2 GGCTGAGGTGGTAACAATGGA 61 651 11697A＞T GCACTGGAGGGCTTTTCCTT P3 CACGTGGAACTTTCTTCTTACCC 59.5 204 Del29318 GGCTGACTTTGATCCTGTGGAA P4 AGTCACTGATATTCCACTACTTCCT 61 268 Del50927 GCAAAAAGCCTAGATTTTGTACATT P5 AGATTGGAGAGAAGTGGGATC 60 299 65122G＞A CGGAGAAGTGCTAAAGTGCC P6 ACCAGATCTTAGACAACATGAAGA 62 257 Del62401 GAGGGCGCCTTTTGCTTTTAAT P7 TGCCAGTACTTCTCAACCATTTCT 60 291 Del66652 TGGGTACCTGCAACTGGCTA 
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表 2 山羊FN1基因InDel位点基因型频率和等位基因频率
Table 2 Genotypic and allelic frequencies of InDel polymorphism of FN1 gene in goat
位点
Locus品种(数量)
Breeds (Amount)基因型频率
Genotypic frequencies/%基因频率
Allelic frequencies/%纯合性
Ho杂合性
He有效等位基因数
Ne多态信息含量
PIC哈代-温伯格平衡
HWE P valueID II D I Del66652 FQ (n=118) 0.076(9) 0.924(109) 0.038 0.927 0.927 0.073 1.079 0.071 P＜0.05 NB (n=141) 0.028 (4) 0.972(137) 0.014 0.986 0.972 0.028 1.029 0.028 P＜0.05 JY (n=120) 0.050 (6) 0.950 (114) 0.025 0.975 0.951 0.049 1.051 0.048 P＜0.05
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表 3 FN1基因InDel位点与山羊生长性状关联分析
Table 3 Association between the InDel loci of the FN1 gene and growth traits in goat
品种 Breeds 生长性状 Growth traits 基因型 Genotype II ID 福清山羊 FQ 体重 Body weight/kg 30.68 ±0.65 29.68 ±1.92 体高 Body height/cm 55.10 ±0.38 55.22 ±0.62 体长 Body length/cm 55.10 ±0.44 53.68 ±0.93 胸围 Chest circumference/cm 73.57 ±0.61 73.64 ±1.78 胸宽 Chest width/cm 16.50 ±0.18 16.60 ±0.55 胸深 Chest depth/cm 30.16 ±0.34 30.39 ±1.00 管围 Cannon circumference/cm 7.45 ±0.06 7.47 ±0.20 尻宽 Huckle bone width /cm 14.92 ±0.14 15.59 ±0.55 体躯指数 Trunk index 133.85 ±0.98 137.37 ±3.41 体长指数 Body length index 100.29 ±0.86 97.24 ±1.61 胸围指数 Chest circumference index 133.76 ±1.04 133.48 ±3.49 管围指数 Cannon circumference index 13.55 ±0.11 13.53 ±0.34 髋骨指数 Huckle bone width index 110.94 ±1.08 106.79 ±2.68 努比亚山羊 NB 体重 Body weight/kg 48.96±0.94 57.40±8.34 体高 Body height/cm 71.25±0.48 74.00±4.20 体长 Body length/cm 64.55±0.47 69.80±1.23 胸围 Chest circumference/cm 85.91±0.72 94.33±4.71 胸宽 Chest width/cm 21.03±0.35 22.55±2.51 胸深 Chest depth/cm 34.01±0.40 37.58±3.89 管围 Cannon circumference/cm 9.85±0.29b 10.09±0.62a 尻宽 Huckle bone width /cm 17.60±0.19 20.03±1.27 体躯指数 Trunk index 133.34±0.91 135.05±5.42 体长指数 Body length index 90.81±0.59 95.05±4.56 胸围指数 Chest circumference index 120.61±0.66B 127.63±0.89A 管围指数 Cannon circumference index 14.20±0.90 13.38±0.54 髋骨指数 Huckle bone width index 119.77±1.63 112.33±8.28 简阳大耳羊 JY 体重 Body weight/kg 34.13±0.73 34.38±3.89 体高 Body height/cm 62.47±0.49 60.67±2.27 体长 Body length/cm 57.56±0.50 56.40±2.15 胸围 Chest circumference/cm 74.80±0.57 77.37±2.58 胸宽 Chest width/cm 17.40±0.16 17.17±0.71 胸深 Chest depth/cm 29.65±0.30 29.83±1.07 管围 Cannon circumference/cm 7.72±0.08 7.82±0.27 尻宽 Huckle bone width /cm 14.06±0.18 13.62±0.85 体躯指数 Trunk index 130.30±0.71 132.45±2.99 体长指数 Body length index 92.21±0.51 93.02±1.48 胸围指数 Chest circumference index 120.05±0.80b 127.67±1.52a 管围指数 Cannon circumference index 12.35±0.11b 13.49±.31a 髋骨指数 Huckle bone width index 125.26±1.45 127.12±4.23 不同大、小写字母表示不同基因型之间差异极显著（P＜0.01）或差异显著（P＜0.05）。
Different uppercase or lowercase letters indicate extremely significant difference (P＜0.01) or significant difference (P＜0.05).
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